Két év telt el azóta, hogy Peter Parker pókemberré változott. Mary Jane iránti szerelme csak erősödött, egyre nehezen bírja nélküle; ráadásul legjobb barátja is Pókembert hibáztatja apja haláláért. Úgy érzi, szuperhős léte és civil élete nem sokáig egyeztethető össze, szeretne már véget vetni a titkolózásnak. Ám kötelességtudata erősebb önös érdekeinél, és ismét felölti a hősjelmezt, amikor a zseniális tudós, Dr. Otto Octavius egy csúnya laborbaleset során az ördögi Dr. Octopus-szá változik. Peternek ezúttal minden szuperképességére szüksége lesz, hogy megállítsa a rémséges gonosztevőt.
A film 2005-ben Oscar-díjat nyert a legjobb vizuális effektusok kategóriában.